Un contraceptif injectable, prescrit au Québec, lié à des tumeurs cérébrales.
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Utilisation de progestatifs et risque de méningiome intracrânien : étude cas-témoins nationale
BMJ 2024 ; 384 doi: https://doiCet article a été corrigé. Veuillez consulter :
- Noémie Roland
, médecin généraliste et épidémiologiste 1 , - Anke Neumann , statisticienne principale 1 ,
- Léa Hoisnard , épidémiologiste 2 ,
- Lise Duranteau , endocrinologue et gynécologue 3 ,
- Sébastien Froelich , professeur de neurochirurgie 4 ,
- Mahmoud Zureik , professeur d'épidémiologie et chef du département 1 5 ,
- Alain Weill , épidémiologiste principal et directeur adjoint 1
- Correspondance à : N Roland noemie.roland@assurance-maladie.fr (@NoemieRoland11 @EPIPHARE sur X)
- Accepté le 22 février 2024
ABSTRAIT
Objectif Évaluer le risque de méningiome intracrânien associé à l’utilisation de progestatifs sélectionnés.
Conception d' une étude nationale cas-témoins.
Définition du système national de données de santé français (c'est-à-dire le Système National des Données de Santé ).
Participantes : Sur un total de 108 366 femmes, 18 061 femmes résidant en France et ayant subi une chirurgie intracrânienne pour méningiome entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2018 (périodes d’inclusion restreintes pour les dispositifs intra-utérins) ont été considérées comme faisant partie du groupe des cas. Chaque cas a été apparié à cinq témoins selon l’année de naissance et la zone de résidence (90 305 témoins).
Principaux critères d'évaluation : Les progestatifs sélectionnés ont été utilisés : progestérone, hydroxyprogestérone, dydrogestérone, médrogestone, acétate de médroxyprogestérone, promégestone, diénogest et lévonorgestrel intra-utérin. Pour chaque progestatif, l'utilisation était définie par au moins une dispensation au cours de l'année précédant la date de référence (dans les trois ans pour les systèmes intra-utérins à 13,5 mg de lévonorgestrel et dans les cinq ans pour ceux à 52 mg). Une régression logistique conditionnelle a été utilisée pour calculer le rapport de cotes pour chaque association progestative avec un méningiome.
Résultats L'âge moyen était de 57,6 ans (écart type 12,8). Les analyses ont montré un risque excessif de méningiome avec l'utilisation de médrogestone (42 cas exposés/18 061 cas (0,2 %) contre 79 témoins exposés/90 305 témoins (0,1 %), rapport de cotes 3,49 (intervalle de confiance à 95 % 2,38 à 5,10)), d'acétate de médroxyprogestérone (injectable, 9/18 061 (0,05 %) contre 11/90 305 (0,01 %), 5,55 (2,27 à 13,56)), et de promegestone (83/18 061 (0,5 %) contre 225/90 305 (0,2 %), 2,39 (1,85 à 3,09)). Ce risque excessif était dû à une utilisation prolongée (≥ un an). Les résultats n'ont montré aucun risque accru de méningiome intracrânien pour les systèmes intra-utérins à base de progestérone, de dydrogestérone ou de lévonorgestrel. Aucune conclusion n'a pu être tirée concernant le diénogest ou l'hydroxyprogestérone en raison du faible nombre de personnes ayant reçu ces médicaments. Un risque très accru de méningiome a été observé pour l'acétate de cyprotérone (891/18 061 (4,9 %) contre 256/90 305 (0,3 %), rapport de cotes 19,21 (intervalle de confiance à 95 % 16,61 à 22,22)), l'acétate de nomégestrol (925/18 061 (5,1 %) contre 1121/90 305 (1,2 %), 4,93 (4,50 à 5,41)) et l'acétate de chlormadinone (628/18 061 (3,5 %) contre 946/90 305 (1,0 %), 3,87 (3,48 à 4,30)), qui ont été utilisés comme témoins positifs.
Conclusions : L’utilisation prolongée de médrogestone, d’acétate de médroxyprogestérone et de promégestone s’est avérée augmenter le risque de méningiome intracrânien. Le risque accru associé à l’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone injectable, un contraceptif largement utilisé, et la sécurité des dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel constituent de nouvelles données importantes.
Introduction
Les méningiomes représentent 40 % des tumeurs primitives du système nerveux central. 1 2 L'incidence du méningiome aux États-Unis est de 9,5 pour 100 000 personnes-années. 2 Les méningiomes sont généralement des tumeurs histologiquement bénignes à croissance lente, mais peuvent néanmoins comprimer le tissu cérébral adjacent, nécessitant ainsi une décompression chirurgicale. 3 L'incidence des méningiomes augmente avec l'âge, avec une forte augmentation après 65 ans. À l'inverse, les méningiomes sont rares avant 35 ans. D'autres facteurs de risque reconnus pour le méningiome sont le sexe féminin, l'exposition intracrânienne aux rayonnements ionisants, la neurofibromatose de type 2 2 et, comme cela a été démontré récemment, l'utilisation prolongée (≥ un an) de doses élevées de trois progestatifs puissants : l'acétate de cyprotérone, 4 5 l'acétate de chlormadinone, 4 et l'acétate de nomégestrol. 4
Le lien entre les hormones sexuelles féminines, en particulier la progestérone, et le méningiome intracrânien est biologiquement plausible. 6 Des récepteurs à la progestérone sont présents dans plus de 60 % des méningiomes 7 et le volume de ces tumeurs augmente pendant la grossesse et diminue après l'accouchement. 8 Cependant, une grossesse antérieure ne semble pas constituer un facteur de risque incontestable de méningiome. 9 Des études ont également montré un lien, quoique faible, entre le cancer du sein et les méningiomes. 10
Aucune association significative entre les hormones féminines exogènes et le risque de méningiome n'a été démontrée à ce jour pour les contraceptifs hormonaux (pilules combinées ou progestatives uniquement). 11 12 De plus, les données concernant le traitement hormonal substitutif de la ménopause sont contradictoires. Plusieurs études ont montré un léger excès de risque de méningiome associé à l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause, 11 13 tandis que d'autres n'ont rapporté aucun effet délétère de ces molécules. 14 En revanche, l'excès de risque de méningiome observé avec l'utilisation de doses élevées d'acétate de cyprotérone chez les femmes cis, les hommes et les femmes trans s'est avéré très élevé 5 15 16 et légèrement inférieur, mais toujours substantiel, pour l'acétate de chlormadinone et l'acétate de nomégestrol. 4 L'arrêt de chacun de ces trois progestatifs entraîne généralement une réduction du volume du méningiome, 17 18 ce qui évite le recours à la chirurgie et le risque de complications qui y est associé pour la plupart des patientes.
On ignore encore si les progestatifs autres que ces trois progestatifs oraux à fortes doses ont un effet similaire selon leur voie d'administration. Notre étude visait à évaluer le risque réel de méningiome intracrânien associé à l'utilisation de progestatifs d'une longue liste (progestérone, hydroxyprogestérone, dydrogestérone, médrogestone, acétate de médroxyprogestérone, progestérone, diénogest et systèmes intra-utérins au lévonorgestrel) avec différentes voies d'administration (orale, percutanée, intravaginale, intramusculaire et intra-utérine). Bien que certains des progestatifs étudiés soient utilisés en France (promegestone) ou dans quelques pays seulement (médrogestone), d'autres sont largement utilisés dans le monde à des doses et pour diverses indications (progestérone, lévonorgestrel, hydroxyprogestérone, médroxyprogestérone) (tableau complémentaire A). Certains progestatifs peuvent également présenter des risques à certaines doses en cas d'utilisation prolongée, mais pas à faibles doses ni en cas d'utilisation de courte durée. Nos objectifs secondaires étaient de décrire les caractéristiques des femmes du groupe de cas (âge, grade et localisation anatomique des méningiomes) et d'estimer le nombre de méningiomes traités chirurgicalement attribuables à l'utilisation des progestatifs concernés.
Méthodes
Conception de l'étude et source des données
Cette étude observationnelle populationnelle a utilisé des données issues du Système national des données de santé ( SNDS ). Compte tenu de l'analyse de situations d' exposition multiples (différentes définitions d'exposition et périodes rétrospectives), nous avons opté pour une étude cas-témoins plutôt qu'une étude de cohorte, incluant ainsi les utilisateurs à long terme des médicaments considérés.
La base de données SNDS contient des informations sur tous les remboursements de dépenses de santé pour plus de 99 % de la population résidant en France et est liée à la base de données française des sorties d'hôpital. 20 SNDS est actuellement l'une des plus grandes bases de données de soins de santé au monde et est largement utilisée dans les études pharmacoépidémiologiques. 4 5 21 22 23 24
Définition des cas et sélection des témoins
Les cas éligibles à cette étude étaient des femmes résidant en France, tous âges confondus, ayant subi une intervention chirurgicale pour un méningiome intracrânien entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2018. Pour chaque cas, la date de début d'hospitalisation correspondante était la date index. Les femmes ayant débuté une grossesse dans les deux ans précédant cette date ont été exclues de l'étude (les grossesses ayant abouti à un accouchement ou à une interruption médicale de grossesse après 22 semaines d'aménorrhée).
La chirurgie du méningiome intracrânien était définie par la combinaison simultanée des diagnostics et interventions suivants enregistrés lors d'une même hospitalisation : une tumeur méningée (codes D32, D42 ou C70 selon la 10e révision de la Classification internationale des maladies (CIM- 10 )) codée comme diagnostic principal d'admission à l'hôpital et un acte de chirurgie intracrânienne (tableau complémentaire B) . Ces codes ont déjà été utilisés dans nos études précédentes.
Cinq femmes du groupe témoin ont été appariées aléatoirement à chaque femme du groupe cas pour l'année de naissance et le département de résidence ( n = 101). L'appariement était basé sur la méthode d'échantillonnage par groupe de risque. 25 La traçabilité des témoins dans le SNDS a été assurée en sélectionnant uniquement les femmes ayant bénéficié d'au moins un remboursement de service au cours de l'année civile précédant la date d'indexation et des deux à trois années civiles précédant cette date. Ce critère a également été appliqué à la sélection des cas.
Pour les analyses relatives aux dispositifs intra-utérins, des sous-ensembles de ces cas et des témoins appariés ont été pris en compte afin de garantir des périodes rétrospectives suffisamment longues. Pour les dispositifs intra-utérins hormonaux contenant 52 mg de lévonorgestrel et les dispositifs intra-utérins en cuivre, les cas et les témoins des années 2011 à 2018 ont été retenus. Pour les dispositifs intra-utérins hormonaux contenant 13,5 mg de lévonorgestrel, la période d'inclusion a été limitée à 2017-2018 (début de la commercialisation en France en 2013).
Définition de l'exposition
L'exposition au progestatif d'intérêt a été définie selon la classification anatomique, thérapeutique et chimique (ATC) de l'OMS. La liste comprenait la progestérone (orale et intravaginale : 100, 200 mg (code ATC G03DA04) ; percutanée : 25 mg par barre (G03DA04)), la dydrogestérone (10 mg, ou en association avec des œstrogènes : 5 ou 10 mg (G03DB01, G03FA14, G03FB08)), l'hydroxyprogestérone (500 mg (G03DA03)), la médrogestone (5 mg (G03DB03)), la promégestone (0,125, 0,25 ou 0,5 mg (G03DB07)), l'acétate de médroxyprogestérone (contraceptif injectable, 150 mg/3 mL (G03AC06, L02AB02 partiellement)), le diénogest (en association avec des œstrogènes, 2 mg (G03FA15)), lévonorgestrel (systèmes intra-utérins 52 mg (G02BA03) ; systèmes intra-utérins 13,5 mg (G02BA03)) (tableaux complémentaires C et D). La drospirénone, un dérivé de la spironolactone, n'étant pas remboursée en France, nous n'avons pas pu accéder aux données concernant son utilisation. Nous avons donc choisi d'étudier l'utilisation de la spironolactone (25, 50 et 75 mg), même si ses indications peuvent être très différentes. Le code utilisé pour identifier la spironolactone était C03DA01. Les indications de ces différents progestatifs en France sont disponibles dans le tableau 1 .
Principales indications (marquées d'un x), en France, des progestatifs étudiés
Pour les progestatifs oraux, intravaginaux, percutanés ou intramusculaires, l'exposition était définie comme au moins une délivrance du progestatif concerné au cours des 365 jours précédant la date de référence. Pour les progestatifs intra-utérins, une délivrance a été demandée dans les trois ans précédant la date de référence pour le lévonorgestrel 13,5 mg (la durée d'efficacité de ce dispositif intra-utérin étant de trois ans avant tout changement ou retrait du dispositif) et dans les cinq ans précédant la date de référence pour les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel 52 mg (durée d'efficacité contraceptive de cinq à six ans selon les recommandations en vigueur pendant la période d'étude).
L'exposition a été décrite selon trois modes pour chaque progestatif comme suit : 1) exposition au progestatif concerné, 2) exposition au cours des trois années précédant la date index à au moins un des trois progestatifs à forte dose connus pour augmenter le risque de méningiome (c.-à-d. l'acétate de chlormadinone, l'acétate de nomégestrol et l'acétate de cyprotérone), et 3) absence d'exposition au progestatif considéré ou aux trois progestatifs à forte dose (la référence pour les analyses).
Définition des covariables
La description des caractéristiques sociodémographiques et médicales comprenait l'âge, la zone de résidence, l'existence d'une neurofibromatose de type 2 (code CIM-10 Q85.1) et, pour certains cas seulement, l'année de l'intervention chirurgicale, le site anatomique (base antérieure, moyenne ou postérieure du crâne, convexité, faux et tente du crâne, autres ; tableau supplémentaire C) et le degré de gravité du méningiome (selon la classification 1 de l'OMS : bénin, malin ou atypique, tableau supplémentaire E).
Une radiothérapie adjuvante a également été envisagée entre trois mois avant la date index et six mois après (tableau complémentaire F). De plus, la mortalité toutes causes confondues à deux et cinq ans après la date index a été évaluée, ainsi que l'utilisation d'antiépileptiques au cours de la troisième année suivant la date index (tableau complémentaire G).
Analyse statistique
Des modèles de régression logistique conditionnés par paires appariées ont été utilisés pour estimer les rapports de cotes et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % pour l'association entre l'exposition aux progestatifs d'intérêt et le méningiome (rapport de cotes de l'exposition par rapport à la non-exposition). De plus, l'effet des antécédents de neurofibromatose de type 2 sur le risque de méningiome a été estimé, ainsi que l'effet de l'exposition à l'acétate de chlormadinone, à l'acétate de nomégestrol et à l'acétate de cyprotérone, tous servant de témoins positifs pour l'exposition afin de valider nos résultats. Parallèlement, l'exposition à un dispositif intra-utérin en cuivre a été utilisée comme témoin négatif pour l'exposition (codes dans le tableau supplémentaire H).
Le risque de méningiome associé à l'utilisation de progestatifs a également été estimé pour chaque progestatif oral, percutané, intravaginal et intramusculaire en fonction de la durée d'utilisation : à court terme (au moins une dispensation dans l'année précédant la date index mais aucune dispensation dans la deuxième année précédant la date index) et utilisation prolongée (au moins une dispensation dans l'année précédant la date index et au moins une dispensation dans la deuxième année précédant la date index).
Français La fraction attribuable à la population a été approximée à partir du rapport de cotes obtenu pour chaque progestatif. La formule utilisée était la suivante : fraction attribuable à la population = p c (1-1/rapport de cotes), où p c est la prévalence de l'utilisation du progestatif concerné (exposition isolée) parmi les cas. 26 Enfin, des analyses de sensibilité ont été réalisées. Les analyses ont été stratifiées selon l'âge (< 35 ans, 35-44 ans, 45-54 ans, 55-64 ans et ≥ 65 ans) et selon la localisation et le grade de gravité des tumeurs lorsqu'une association positive était trouvée entre l'exposition au progestatif considéré et la chirurgie du méningiome.
Les données ont été analysées à l'aide du logiciel SAS version 9.4 (SAS Institute Inc). Une valeur AP inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative (tests bilatéraux).
Éthique
La présente étude a été autorisée par le décret n° 2016-1871 du 26 décembre 2016.27 En tant qu'utilisateur permanent autorisé du SNDS, l'équipe de l'auteur était exemptée de l'approbation du comité d'éthique de la recherche. Ce travail a été déclaré, avant sa mise en œuvre, au registre des études du groupement d'intérêt scientifique EPI-PHARE sous la référence T-2023-01-437.
Participation des patients et du public
La liste des progestatifs d'intérêt (tableau complémentaire B) a été établie en concertation avec un conseil scientifique temporaire composé de représentants de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, d'associations de patients et de professionnels de santé (neurochirurgie, endocrinologie, gynécologie et médecine générale).
Résultats
Description des cas et des témoins
Au total, 108 366 femmes ont été incluses dans l'étude au cours de la période d'inclusion de 2009 à 2018, dont 18 061 femmes du groupe cas ont été appariées à 90 305 du groupe témoin ( fig 1 ).
Diagramme d'analyse des progestatifs oraux, percutanés, intravaginaux et intramusculaires. La date de référence correspond à la date d'admission à l'hôpital.
Français Parmi eux, 15 162 cas et 75 810 témoins ont été retenus pour les analyses des systèmes intra-utérins et des dispositifs intra-utérins au cuivre utilisant 52 mg de lévonorgestrel (période d'inclusion restreinte : 2011 à 2018) (figure supplémentaire A) et 4 048 cas et leurs 20 240 témoins pour l'analyse des systèmes intra-utérins de 13,5 mg de lévonorgestrel (2017-18) (figure supplémentaire B). Les descriptions des cas et des témoins pour les analyses des dispositifs intra-utérins sont détaillées dans les suppléments I et J.
L'âge moyen de toutes les femmes était de 57,6 ans (écart type de 12,8 ans). Les tranches d'âge les plus représentées étaient celles de 45 à 54 ans (26,7 %), de 55 à 64 ans (26,4 %) et de 65 à 74 ans (21,5 %) ( tableau 2 ).
Description des cas et des témoins (période d'inclusion globale 2009-2018). Les données sont exprimées en nombre d'individus (pourcentage), sauf indication contraire.
Français Le nombre de cas a augmenté régulièrement, passant de 1329 en 2009 à 2069 en 2018. Les méningiomes nécessitant une intervention chirurgicale étaient le plus souvent localisés à la base du crâne (un total de 10 046/18 061 cas (55,6 %) ; base antérieure du crâne : 3979/18 061 (22,0 %), moyenne : 3911/18 061 (21,7 %), postérieure : 2156/18 061 (11,9 %)), suivie de la convexité (6468/18 061 (35,8 %)). Français Concernant le grade tumoral, la plupart des cas de méningiome étaient bénins (16 662/18 061, 92,3 %) et 1047/18 061 (5,8 %) ont été classés comme atypiques et 352/18 061 (1,9 %) comme malins. Parmi les cas, 28,8 % (5202/18 061) des femmes ont utilisé des médicaments antiépileptiques trois ans après la date index de la chirurgie. La mortalité était également plus élevée chez les cas que chez les témoins : 502 cas/18 061 (2,8 %) sont décédés dans les deux ans ( vs 1,2 % des témoins) et 951/18 061 (5,3 %) dans les cinq ans ( vs 3,4 % des témoins). La mortalité était plus élevée pour les cas atteints de tumeurs malignes, dont 12,5 % sont décédés dans les deux ans et 20,7 % dans les cinq ans.
La comparaison des cas et des témoins dans les sous-ensembles utilisés pour analyser les systèmes intra-utérins hormonaux est incluse dans les données supplémentaires (tableaux supplémentaires I et J).
Progestatifs (autres qu'intra-utérins)
Exposition parmi les cas
Parmi les 18 061 femmes admises à l'hôpital pour une chirurgie du méningiome entre 2009 et 2018, 329 (1,8 %) avaient utilisé de la progestérone orale ou intravaginale, 90 (0,5 %) de la progestérone percutanée, zéro de l'hydroxyprogestérone, 156 (0,9 %) de la dydrogestérone, 42 (0,2 %) de la médrogestone, neuf (< 0,1 %) de l'acétate de médroxyprogestérone, 83 (0,5 %) de la promégestone, trois (< 0,1 %) du diénogest et 264 (1,5 %) de la spironolactone ( tableau 3 , figure supplémentaire C). Ces chiffres excluaient 2 999 femmes qui avaient été exposées à l'acétate de cyprotérone, à l'acétate de nomégestrol ou à l'acétate de chlormadinone, ou à une combinaison de ces substances, au cours des trois années précédentes (parmi ces 2 999 femmes, 68 avaient également été exposées à la progestérone orale, 47 à la progestérone percutanée, 0 à l'hydroxyprogestérone, 43 à la dydrogestérone, 10 à la médrogestone, 0 à l'acétate de médroxyprogestérone, 17 à la promégestrol, 1 au diénogest et 56 à la spironolactone). Les doses cumulatives médianes de progestatifs pour les cas et les témoins exposés sont présentées dans le tableau supplémentaire K.
Associations entre l'utilisation de progestatifs oraux, percutanés, intravaginaux et intramusculaires et le risque de méningiome intracrânien traité chirurgicalement. Les données sont exprimées en nombre de personnes (pourcentage), sauf indication contraire.
Effet sur le risque de méningiome
Français Aucune association significative avec un risque accru de chirurgie du méningiome intracrânien n'a été notée avec l'exposition à la progestérone orale ou intravaginale (rapport de cotes de 0,88 (IC à 95 % 0,78 à 0,99)) ou à la progestérone percutanée (1,11 (0,89 à 1,40)), à la dydrogestérone (0,96 (0,81 à 1,14)) ou à la spironolactone (0,95 (0,84 à 1,09)) ( tableau 3 , figure supplémentaire C). L'exposition au diénogest était rare, avec seulement 14 femmes exposées (3/18 061 parmi les cas et 11/90 305 parmi les témoins) et, par conséquent, le rapport de cotes estimé avait un intervalle de confiance très large (1,48 (0,41 à 5,35)). De plus, nous n’avons pas pu évaluer le rapport de cotes concernant l’hydroxyprogestérone car aucun cas exposé n’a été trouvé ( fig 2 ).
Associations entre différents progestatifs et risque de méningiome intracrânien nécessitant une intervention chirurgicale (étude cas-témoins, 2009-2018). Rapport de cotes (RC) logarithmique. IC = intervalle de confiance ; LNG = lévonorgestrel ; SNDS = Système national des données de santé . *Les dénominateurs pour le LNG étaient différents en raison de périodes d'inclusion restreintes (10/4 048 cas, 48/20 240 témoins ; 566/15 162 cas, 3 888/75 810 témoins).
Français En revanche, un risque accru de méningiome a été associé à l'utilisation de médrogestone (3,49 (2,38 à 5,10)), d'acétate de médroxyprogestérone (5,55 (2,27 à 13,56)) et de promégestone (2,39 (1,85 à 3,09)). Comme prévu, un risque accru de méningiome a également été observé chez les femmes ayant présenté une exposition témoin positive à la neurofibromatose de type 2 (18,93 (10,50 à 34,11)), ainsi que chez celles exposées à l'acétate de chlormadinone (3,87 (3,48 à 4,30)), à l'acétate de nomégestrol (4,93 (4,50 à 5,41)) et à l'acétate de cyprotérone (19,21 (16,61 à 22,22)) ( fig 2 ).
La durée d'exposition au médrogestone, à l'acétate de médroxyprogestérone, au promégestone, à la chlormadinone, au nomégestrol et à l'acétate de cyprotérone chez les cas exposés et les témoins est présentée dans le tableau supplémentaire L. Les résultats montrent que les trois quarts des femmes du groupe des cas exposées depuis plus d'un an l'ont été pendant plus de trois ans. Concernant le médrogestone, l'acétate de médroxyprogestérone et le promégestone, le risque accru associé à une utilisation prolongée était supérieur à celui mesuré pour les expositions à court et à long terme combinées. Plus précisément, l'utilisation prolongée de promégestone présentait un rapport de cotes de 2,74 (2,04 à 3,67) (contre 2,39 pour toutes les durées d'exposition) et l'utilisation à court terme un rapport de cotes de 1,62 (0,95 à 2,76). Pour l'utilisation prolongée de médrogestone, le rapport de cotes était de 4,08 (2,72 à 6,10) (contre 3,49 pour toutes les durées d'exposition confondues), et pour l'acétate de médroxyprogestérone, il était de 5,62 (2,19 à 14,42). Aucune association significative n'a été rapportée pour les périodes d'utilisation, courtes ou prolongées, des autres progestatifs étudiés.
Les méningiomes avant 45 ans étaient rares dans les cas d'exposition au médrogestone (n = 3/42), à l'acétate de médroxyprogestérone (n = 3/9) ou au promegestone (n = 10/83), et un seul (médroxyprogestérone) a été observé avant 35 ans.
Concernant le médrogestone, les localisations les plus fréquentes des méningiomes chez les cas exposés étaient la base du crâne (n = 21/42 ; 13 au milieu) et la convexité (n = 19/42) (tableaux supplémentaires M, N et O). Le risque accru de méningiome pour le milieu de la base du crâne était particulièrement élevé (rapport de cotes de 8,30 (IC à 95 % : 3,70 à 18,63)). De plus, le risque accru estimé chez les femmes âgées de 45 à 54 ans était légèrement supérieur à celui de l'analyse principale (4,53 (2,73 à 7,53) contre 3,49 (2,38 à 5,10)).
Français Chez les femmes du groupe de cas exposées à la promegestone, les méningiomes étaient préférentiellement localisés à l'avant de la base du crâne (n = 25/83), à la convexité (n = 25/83) et au milieu de la base du crâne (n = 22/83). Le risque accru de méningiome lié à l'utilisation de la promegestone était légèrement plus élevé dans le groupe des plus de 65 ans (rapport de cotes de 3,21 (IC à 95 % : 1,39 à 7,43)) et pour les méningiomes localisés à l'avant ou au milieu de la base du crâne (3,15 (1,95 à 5,10) et 3,03 (1,82 à 5,02), respectivement).
Nous n'avons trouvé aucune tumeur de grade malin parmi les cas exposés à la médrogestone, à l'acétate de médroxyprogestérone ou à la promégestone (à titre d'information, les mêmes analyses ont été réalisées pour l'acétate de chlormadinone, l'acétate de nomégestrol et l'acétate de cyprotérone dans le tableau supplémentaire N).
Systèmes intra-utérins au lévonorgestrel
Exposition parmi les cas
Français Au total, 566/15 162 utilisatrices de lévonorgestrel hormonal 52 mg figuraient parmi les cas de chirurgie du méningiome entre 2011 et 2018 (3,7 %) ( tableau 3 ). Pour les systèmes intra-utérins avec 13,5 mg de lévonorgestrel, 10 des 4048 utilisatrices ont été signalées parmi les cas de 2017 et 2018 (0,2 % de tous les cas). Là encore, les femmes qui avaient été exposées à l'acétate de cyprotérone, à l'acétate de nomégestrol ou à l'acétate de cyprotérone, ou à une combinaison, au cours des trois années précédentes n'ont pas été comptées (parmi elles, 95 ont été exposées aux systèmes intra-utérins de 52 mg de lévonorgestrel et trois aux systèmes intra-utérins de 13,5 mg de lévonorgestrel).
Effet sur le risque de méningiome
Aucun risque accru de méningiome n'a été signalé avec l'utilisation de systèmes intra-utérins hormonaux contenant 52 mg (rapport de cotes 0,94 (IC à 95 % 0,86 à 1,04)) ou 13,5 mg (1,39 (0,70 à 2,77)) de lévonorgestrel ( fig 2).
L’exposition aux dispositifs intra-utérins en cuivre, utilisés comme contrôle négatif de l’exposition dans cette étude, avait un rapport de cotes de 1,13 (1,01 à 1,25).
Cas attribuables
Les fractions attribuables à la population, relatives au nombre total observé de méningiomes intracrâniens traités chirurgicalement, étaient de 0,17 % pour l'exposition à la médrogestone, de 0,04 % pour l'acétate de médroxyprogestérone et de 0,27 % pour la promégestone. À titre de comparaison, elles étaient de 2,58 % pour l'acétate de chlormadinone, de 4,08 % pour l'acétate de nomégestrol et de 4,68 % pour l'acétate de cyprotérone. Les chiffres relatifs aux cas attribuables sont présentés dans la figure supplémentaire D.
Discussion
Principaux résultats
Bien que le risque de méningiome soit déjà connu pour trois progestatifs, cette étude est la première à évaluer le risque associé aux progestatifs qui sont beaucoup plus largement utilisés pour de multiples indications, comme la contraception.
Cette étude populationnelle montre une association entre l'utilisation prolongée de médrogestone (5 mg), d'acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg) et de promégestone (0,125, 0,25, 0,5 mg) et un risque de méningiome intracrânien nécessitant une intervention chirurgicale. Aucun risque de ce type n'a été rapporté pour les patients utilisant ces progestatifs pendant moins d'un an. Cependant, nous n'avons constaté aucun risque accru de méningiome avec l'utilisation de progestérone (25, 100, 200 mg ; orale, intravaginale, percutanée), de dydrogestérone (10 mg, associée à des œstrogènes : 5, 10 mg) ou de spironolactone (25, 50, 75 mg), ni en cas d'utilisation à court terme ni en cas d'utilisation prolongée, ni avec l'utilisation de systèmes intra-utérins au lévonorgestrel (13,5, 52 mg). Un petit nombre de femmes ont été exposées au diénogest (2 mg, en association avec des œstrogènes) et à l'hydroxyprogestérone (500 mg), par conséquent nous ne pouvons pas tirer de conclusions concernant l'association entre l'utilisation de ces progestatifs et le risque de méningiome.
Aucun méningiome malin n'a été observé chez les femmes exposées au médrogestone, à l'acétate de médroxyprogestérone ou à la promegestone. De plus, le nombre de cas de méningiome intracrânien traités chirurgicalement attribuables à l'utilisation de ces progestatifs était bien inférieur à celui attribuable à la prise d'acétate de chlormadinone, d'acétate de nomégestrol et, plus particulièrement, d'acétate de cyprotérone. Ce résultat s'explique à la fois par un risque accru de méningiome plus faible (pour le médrogestone et la promegestone) et par des taux d'utilisation plus faibles en France (particulièrement faibles pour l'acétate de médroxyprogestérone, avec moins de 5 000 femmes exposées chaque trimestre durant la période d'inclusion de l'étude de 2009 à 2018).
Considérations spécifiques sur les méningiomes
Le méningiome est une tumeur essentiellement bénigne. Entre 2011 et 2015, 80,5 % des méningiomes diagnostiqués aux États-Unis étaient de grade 1, 17,7 % de grade 2 et 1,7 % de grade 3.1 Même en l'absence de malignité, les méningiomes peuvent entraîner des symptômes potentiellement invalidants. Dans ce cas, le traitement de première intention est la chirurgie, même pour les patients les plus âgés, ce qui comporte un risque de complications et de morbidité.28 29
L'âge est un facteur important, tant pour l'indication des progestatifs que pour envisager une chirurgie intracrânienne. Dans notre étude, l'âge moyen des femmes du groupe de cas était de 57,6 ans. La médrogestone, l'acétate de médroxyprogestérone et la promégestone peuvent être utilisés aussi bien par les femmes en âge de procréer que par les femmes préménopausées et ménopausées. Dans notre étude, une seule utilisatrice de ces progestatifs, ayant subi une chirurgie pour un méningiome, avait moins de 35 ans (médroxyprogestérone).
Les complications postopératoires ne sont pas rares après une chirurgie du méningiome. Le risque chirurgical varie selon la localisation exacte des méningiomes, mais la chirurgie peut avoir de graves conséquences neurologiques en raison de la proximité immédiate d'une zone corticale hautement fonctionnelle et de structures neurovasculaires critiques. Les fonctions cognitives ont tendance à s'améliorer après une chirurgie du méningiome, 30 31 mais plusieurs études ont suggéré un risque d'anxiété et de dépression postopératoires ainsi qu'une consommation élevée d'antidépresseurs et de sédatifs à moyen terme, 32 33 bien que d'autres études aient rapporté des résultats contradictoires concernant la dépression. 34 Les crises d'épilepsie sont également une complication possible à court terme de la chirurgie, 35 entraînant la nécessité de prendre des antiépileptiques dans les années suivant l'opération. Dans notre étude, près de trois femmes sur dix (28,8 % des cas) prenaient des antiépileptiques trois ans après l'opération, ce qui concorde avec les résultats publiés précédemment. 36 De plus, les résultats ont montré que les méningiomes liés à la progestérone ont tendance à survenir plus fréquemment à la base du crâne et que la chirurgie des lésions à cet endroit est beaucoup plus complexe. Les données récentes soutenant la stabilisation ou la régression des méningiomes après l'arrêt de l'acétate de chlormadinone, de l'acétate de nomégestrol et de l'acétate de cyprotérone ont réduit les indications chirurgicales chez ces patients, évitant ainsi d'éventuelles complications. 17 18 Un rapport récent a montré que, bien que la taille de la portion tissulaire du méningiome régresse le plus souvent, l'hyperostose associée aux méningiomes augmente encore, ce qui peut nécessiter une intervention chirurgicale, non pas à des fins oncologiques, mais uniquement pour la décompression des structures nerveuses et le soulagement des symptômes. 37
Utilisation des progestatifs étudiés en France et dans le monde
La médrogestone est indiquée en France dans le traitement des troubles du cycle menstruel et de l'insuffisance lutéale (par exemple, dysménorrhée, ménorragie fonctionnelle ou liée aux fibromes, syndrome prémenstruel et cycles irréguliers), de l'endométriose, de la mastodynie et du traitement hormonal substitutif de la ménopause. Aux États-Unis, la médrogestone n'a jamais été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA). Hors de France, cette molécule est également utilisée en Allemagne, en association avec des œstrogènes (0,3 mg/5 mg, 0,6 mg/2 mg, 0,6 mg/5 mg). 38 L’utilisation du médrogestone a augmenté significativement en France en 2019, notamment en raison des reports de prescription d’acétate de chlormadinone, d’acétate de nomégestrol et d’acétate de cyprotérone, suite aux recommandations françaises et européennes visant à réduire le risque de méningiome attribuable à ces progestatifs en 2018 et 2019.39 40 Les alternatives thérapeutiques n’ayant pas montré d’augmentation du risque de méningiome, le passage de produits augmentant notoirement ce risque au médrogestone doit être reconsidéré.
Français Dans le monde, en 2019, 3,9 % des femmes en âge de procréer utilisaient une contraception injectable (médroxyprogestérone), soit 74 millions d'utilisatrices, mais les chiffres varient considérablement selon les régions du monde (de 1,8 % dans les pays à revenu élevé à 8,7 % dans les pays à faible revenu). 41 Cette méthode de contraception est la plus utilisée en Indonésie (13 millions de femmes), 42 en Éthiopie (4,6 millions de femmes) et en Afrique du Sud (3,6 millions de femmes). 41 Aux États-Unis, l'acétate de médroxyprogestérone est utilisé dans plus de 2 millions d'ordonnances en 2020 et plus d'une Américaine sexuellement active sur cinq déclare avoir utilisé de l'acétate de médroxyprogestérone injecté (150 mg/3 mL) au cours de sa vie. 43 44 Les contraceptifs injectables sont beaucoup moins utilisés en Europe (3,1 % des femmes en âge de procréer au Royaume-Uni et 0,2 % en France 41 ). Français Nos résultats corroborent les conclusions préliminaires d'études portant sur des cas de méningiome exposés à une utilisation chronique d'acétate de médroxyprogestérone ou à des cas d'administration à forte dose. 45 46 47 48 49 En particulier, nos résultats montrent des similitudes avec ceux d'une revue rétrospective de 25 patients diagnostiqués avec un méningiome qui avaient des antécédents d'utilisation chronique d'acétate de médroxyprogestérone et ont été traités au centre médical de l'université de Pittsburgh entre 2014 et 2021 concernant les caractéristiques des cas exposés à l'acétate de médroxyprogestérone (femmes (âge moyen de 46 ans) atteintes de méningiomes généralement situés à la base du crâne). 48 De plus, l'acétate de médroxyprogestérone utilisé comme contraceptif injectable est connu pour être prescrit à des populations spécifiques, en particulier les personnes atteintes de maladies mentales. 50 La protection de ces populations vulnérables contre des risques médicamenteux supplémentaires est particulièrement importante. L'acétate de médroxyprogestérone-retard (150 mg) est homologué pour une utilisation comme moyen de contraception dans plus de 100 pays à travers le monde. Dans les pays où l'acétate de médroxyprogestérone est largement utilisé, le nombre de méningiomes imputables à ce progestatif pourrait être potentiellement élevé. De plus, la médroxyprogestérone (non acétate) est également utilisée par voie orale, à des doses plus faibles, dans certains pays autres que la France (notamment aux États-Unis), pour lesquels il n'existe à ce jour aucune donnée sur le risque de méningiome.
Promegestone était disponible uniquement en France (et non commercialisé dans d'autres pays) et a été retiré du marché en 2020. Ce médicament était indiqué pour le soulagement des symptômes préménopausiques et le traitement hormonal substitutif de la ménopause. Suite à l'arrêt de sa commercialisation, certaines utilisatrices pourraient être passées au médrogestone en 2020, une molécule également impliquée dans le risque de méningiome dans nos résultats. Les cliniciens doivent donc rester vigilants, car le risque de méningiome pourrait perdurer au-delà du retrait du marché et d'un éventuel passage à un autre progestatif.
Français La FDA définit une classe thérapeutique comme « tous les produits (…) supposés être étroitement liés en termes de structure chimique, de pharmacologie, d'activité thérapeutique et d'effets indésirables ». 51 52 Différents sous-types de progestatifs existent en fonction de la molécule dont le progestatif est dérivé (c.-à-d. la progestérone, la testostérone et la spironolactone) (tableau supplémentaire B). 53 Leurs structures chimiques et leurs propriétés pharmacologiques diffèrent selon cette classification, ce qui explique pourquoi aucun effet de classe n'est rapporté pour certains bénéfices et risques associés à leur utilisation (par exemple, le cancer du sein et le risque cardiovasculaire). 54 55 56 57 Les progestatifs ont des affinités distinctes pour différents récepteurs stéroïdiens d'organes cibles, qui peuvent varier même au sein d'une sous-classe, déterminant leur activité.
Notre étude suggère que les dérivés de la 17-OH-hydroprogestérone et de la 19-norprogestérone, tous deux dérivés de la progestérone, ont un effet de classe sur le risque de méningiome. Quatre des cinq progestatifs appartenant au groupe de la 17-OH-hydroprogestérone ont montré une augmentation du risque de méningiome (tableau complémentaire R). Cependant, la différence de risque observée semble davantage liée à la durée et à la dose cumulée qu'à l'appartenance à une classe de progestatifs. Nous n'avons pas pu tirer de conclusions concernant l'hydroxyprogestérone (faute de puissance), cinquième progestatif de la sous-classe, mais son indication principale (procréation médicalement assistée) correspondait à un nombre de femmes exposées moindre et à une exposition très courte (environ 15 jours), ce qui pourrait expliquer la différence entre ce médicament et les autres. Enfin, à ce jour, aux doses considérées dans l'étude, aucun excès de risque de méningiome associé aux dérivés de la testostérone n'a été démontré. Cependant, le risque de méningiome associé à l’utilisation de ces dérivés à d’autres doses et dans d’autres schémas thérapeutiques doit être étudié.
Forces et limites
À notre connaissance, cette étude sur le risque de méningiome est la première à élargir la liste des progestatifs d'intérêt au-delà de l'acétate de chlormadinone, de l'acétate de nomégestrol et de l'acétate de cyprotérone, en détaillant le risque associé à chaque progestatif, selon différents modes d'administration. Cette étude a été menée à l'échelle nationale auprès de femmes de tous âges, tant pour les cas que pour leurs témoins. La base de données SNDS a permis l'utilisation de données exhaustives en vie réelle sur une période de 12 ans (2006-2018 ; les informations postopératoires ont été recherchées jusqu'en 2022), évitant ainsi tout biais de rappel.
L'exclusion des femmes dont la grossesse avait débuté dans les deux ans précédant la date de référence garantissait la fiabilité des estimations des risques associés à l'utilisation de progestatifs. La grossesse est un état unique, affectant l'exposition aux progestatifs (d'origine endogène ou exogène), la probabilité d'apparition ou d'augmentation de volume d'un méningiome ( 9, 58, 59) et la probabilité d'hospitalisation pour chirurgie (avec un taux d'intervention potentiellement plus faible, selon les symptômes, la santé maternelle et fœtale et les caractéristiques de la tumeur) .
Un autre facteur de confusion potentiellement important, l'utilisation d'acétate de chlormadinone, d'acétate de nomégestrol ou d'acétate de cyprotérone, a été pris en compte dans les analyses en modélisant l'exposition à chaque progestatif d'intérêt avec un mode d'exposition distinct, antérieur ou simultané, à ces médicaments. De plus, les résultats obtenus pour l'exposition des témoins négatif et positif, incluant l'exposition à l'acétate de chlormadinone, à l'acétate de nomégestrol et à l'acétate de cyprotérone, confirment la pertinence de la méthode choisie pour cette étude.
Cependant, cette étude présentait également plusieurs limites. En raison du manque de données historiques dans le SNDS (qui a débuté en 2006 et ne comportait pas d'informations sur certains régimes de remboursement au cours des premières années), nous ne disposons que de trois ans de période rétrospective pour les cas de méningiome les plus anciens (2009-2006) et de 12 ans pour les plus récents. Le SNDS ne fournit pas d'informations sur les médicaments non remboursés, ce qui nous a obligés à étudier le diénogest en association avec les œstrogènes plutôt que le diénogest seul. Des études complémentaires seront donc nécessaires. De même, nous n'avons pas pu étudier d'autres progestatifs, tels que le norgestimate, le gestodène et la noréthistérone, contenus dans des produits non remboursés (tableau complémentaire B). À l'inverse, le désogestrel est disponible et remboursé en France. Son dosage est beaucoup plus faible et, par conséquent, nous avons choisi de ne pas l'étudier. Des études complémentaires visant à évaluer une association dose-réponse en cas d'utilisation prolongée seraient nécessaires. Les implants progestatifs (étonogestrel) sont également peu utilisés en France et concernent des femmes jeunes, pour lesquelles le risque de méningiome est probablement très faible. 60 61 Nous n'avons pas non plus étudié le risque associé à l'utilisation de systèmes intra-utérins hormonaux contenant 19,5 mg de lévonorgestrel car sa commercialisation en France était trop récente (2018). Cependant, un sur-risque associé à l'utilisation des systèmes intra-utérins à 19,5 mg de lévonorgestrel est peu probable car cette dose de lévonorgestrel est inférieure à celle des systèmes intra-utérins à 52 mg de lévonorgestrel, pour lesquels nous n'avons observé aucun risque.
De plus, la SNDS ne fournit pas d'informations sur tous les détails cliniques et indications médicales pour lesquels les progestatifs sont prescrits. Ces données manquantes rendent impossible l'évaluation du rapport bénéfice/risque des prescriptions, qui pourrait être favorable en l'absence d'alternative efficace, par exemple pour le soulagement des symptômes de l'endométriose. Nous n'avons qu'une idée indirecte de l'indication, qui dépend de l'âge de l'utilisatrice et de la molécule utilisée (la progestérone n'est pas indiquée dans l'endométriose, par exemple, et la dydrogestérone l'est, mais est rarement utilisée dans cette indication). Néanmoins, l'évaluation du rapport bénéfice/risque n'était pas l'objectif de notre étude et nécessitera des études complémentaires utilisant d'autres sources de données sur l'efficacité du produit. De plus, rien ne suggère qu'une augmentation du risque de méningiome dépende de l'indication médicale de la prescription de progestatif. Dans l’étude de Weill et ses collègues en 2021 , le risque excessif de méningiome associé à l’utilisation d’acétate de cyprotérone était équivalent chez les hommes et les femmes, qui, néanmoins, utilisent l’acétate de cyprotérone pour des indications radicalement différentes.
Dans cette étude, seule l'hospitalisation pour chirurgie du méningiome a été retenue comme critère d'intérêt. Cependant, les méningiomes peuvent également être traités par radiothérapie (dans de rares cas) ou simplement surveillés. Par conséquent, cette étude a très probablement sous-estimé la prévalence des méningiomes attribuables à l'utilisation de progestatifs en se limitant aux tumeurs symptomatiques nécessitant une intervention chirurgicale. Cependant, l'hospitalisation pour chirurgie comme critère d'évaluation a permis de garantir la spécificité diagnostique et donc de limiter les biais de classification. Le SNDS ne précise pas les caractéristiques histologiques des méningiomes ni le caractère isolé ou multiple de la tumeur, deux critères importants pour déterminer la gravité et le choix du traitement approprié. Néanmoins, pour les cas sélectionnés pour cette étude, le grade de gravité OMS du méningiome est codé via le diagnostic principal, lequel est saisi selon le code CIM-10 à la fin de l'hospitalisation après lecture du compte rendu d'anatomopathologie. De ce fait, nous disposions d'informations indirectes sur l'histologie des tumeurs.
Notre étude comporte plusieurs facteurs de confusion. Les deux principaux facteurs de risque identifiés pour le méningiome, outre l'âge (qui a été pris en compte dans cette étude) et le sexe féminin (seules les femmes ont été incluses dans cette étude), sont la prédisposition génétique, attribuée notamment à des mutations héréditaires du gène de la neurofibromatose de type 2, et l'exposition médicale ou environnementale à de fortes doses de rayonnements ionisants. La radiothérapie pour cancer du cerveau (en particulier pendant l'enfance) est probablement la principale cause médicale d'exposition aux rayonnements intracrâniens, mais seule une faible proportion de personnes dans la population générale ont subi une radiothérapie cérébrale ou une tumeur cérébrale maligne pendant l'enfance.
Les progestatifs étudiés dans notre étude et n'ayant pas entraîné d'augmentation du risque de méningiome doivent être envisagés dans les conditions d'utilisation spécifiques en France. Ces résultats ne peuvent être généralisés à l'utilisation de ces progestatifs pour d'autres indications, à des doses ou des durées d'utilisation plus élevées. De même, l'utilisation d'un ou plusieurs de ces progestatifs pourrait augmenter le risque de méningiome lorsque la patiente a déjà reçu un autre type de progestatif.
Les prescripteurs doivent être informés de l'utilisation antérieure de progestatifs, quelle qu'en soit la nature, ainsi que de tout changement éventuel de type de progestatif prescrit. Ils doivent également tenir compte de la dose cumulée de progestatifs pour chaque patiente. La liste des progestatifs étudiés est vaste et couvre diverses indications (résumées dans le tableau 1 ) pour les femmes de tous âges (en âge de procréer, en préménopause et en ménopause). Comme dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause, les progestatifs peuvent facilement se substituer les uns aux autres, et la progestérone apparaît donc comme l'alternative la plus sûre. En revanche, pour l'endométriose, les alternatives thérapeutiques sont beaucoup plus limitées et chaque indication doit être discutée en fonction du rapport bénéfice/risque individuel. Si un progestatif à haut risque doit être poursuivi, une surveillance clinique et radiologique et le respect des recommandations sont essentiels.
Enfin, nous n'avons pas estimé l'effet de l'utilisation concomitante d'œstrogènes sur le risque de méningiome. Dans un rapport précédent, la prescription concomitante d'œstrogènes était faiblement mais significativement associée au risque de méningiome, avec un rapport de risque ajusté selon l'âge de 1,6 (IC à 95 % 1,1 à 2,4) pour l'utilisation d'acétate de cyprotérone. Dans nos études précédentes, la prescription simultanée d'œstrogènes avec de l'acétate de chlormadinone (rapport de risque 0,8 (0,5 à 1,3)) et de l'acétate de nomégestrol (1,0 (0,7 à 1,7)) n'était pas significativement associée à un risque de méningiome. 28 62 De plus, dans ces deux études, qui étaient des études de cohorte de femmes commençant un traitement par le progestatif considéré, la proportion de femmes ayant reçu une prescription simultanée d'œstrogènes au début du traitement par progestatif était relativement faible (6,8 % et 5,0 %, respectivement par étude).
Conclusions
L'utilisation prolongée de médrogestone, d'acétate de médroxyprogestérone et de promégestone a été associée à un risque accru de méningiome. Des études ultérieures devraient clarifier davantage le lien entre la durée d'utilisation et le risque pour les progestatifs étudiés, et étendre la discussion sur le risque de méningiome au diénogest et à l'hydroxyprogestérone. Enfin, aucun risque accru de méningiome n'a été associé à l'utilisation de progestérone, de dydrogestérone ou de spironolactone, ni aux dispositifs intra-utérins hormonaux utilisés dans le monde, quelle que soit la dose de lévonorgestrel qu'ils contenaient.
D'autres études sont également nécessaires pour évaluer le risque de méningiome lié à l'utilisation de l'acétate de médroxyprogestérone. Dans cette étude, il a été envisagé d'utiliser une dose de 150 mg et correspondait à un contraceptif injectable de deuxième intention, rarement utilisé en France. Des études menées dans des pays où ce produit est largement utilisé, et qui plus est souvent administré à des populations vulnérables, sont nécessaires d'urgence afin de mieux comprendre son lien dose-réponse.
Ce que l'on sait déjà sur ce sujet
Les facteurs de risque connus du méningiome intracrânien comprennent l'âge, le sexe féminin, la neurofibromatose de type 2, l'exposition aux rayonnements ionisants et l'utilisation de progestatifs à forte dose : nomégestrol, chlormadinone et acétate de cyprotérone.
De nombreux autres progestatifs sont largement utilisés pour de multiples indications pour lesquelles le risque de méningiome associé à leur utilisation n'a pas été estimé individuellement.
Ce que cette étude ajoute
L'utilisation prolongée de médrogestone (5 mg, par voie orale), d'acétate de médroxyprogestérone (150 mg, injectable) et de promégestone (0,125/0,5 mg, par voie orale) s'est avérée associée à un risque accru de méningiome intracrânien.
Dans les pays où l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone comme moyen de contraception est fréquente (74 millions d’utilisatrices dans le monde), le nombre de méningiomes attribuables peut être potentiellement élevé.
Les résultats pour la progestérone orale, intravaginale et percutanée, ainsi que pour les systèmes intra-utérins à base de dydrogestérone et de lévonorgestrel, sont rassurants et corroborent l'absence de risque excessif de méningiome.
Déclarations éthiques
Approbation éthique
La présente étude a été autorisée par le décret n° 2016-1871 du 26 décembre 2016.27 En tant qu'utilisateur permanent du SNDS, l'équipe de l'auteur était exemptée de l'approbation du comité d'éthique de la recherche. Ce travail a été déclaré, avant sa mise en œuvre, au registre des études du groupement d'intérêt scientifique EPI-PHARE nécessitant l'utilisation du SNDS (référence du registre : EP-0437).
Déclaration de disponibilité des données
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Remerciements
Nous remercions Bérangère Baricault et Pauline Dayani pour leur aide dans les réponses aux évaluateurs, ainsi que Sylvie Fontanel et Emmanuelle Mignaton pour leur relecture du manuscrit. Nous remercions également Alex Edelman et Associés pour la relecture de la version anglaise.
Notes de bas de page
Contributeurs : AW a eu l’idée de l’étude. NR, AN, LH et AW ont conçu et planifié l’étude. NR et AN ont rédigé le manuscrit. AN et LH ont assuré la gestion des données. AN, LH et NR ont réalisé les analyses statistiques. AW et MZ ont assuré la gestion du projet et de l’étude. Tous les auteurs ont approuvé le manuscrit final. L’auteur correspondant (NR) atteste que tous les auteurs mentionnés répondent aux critères de paternité et qu’aucun autre auteur répondant à ces critères n’a été omis. AW en est le garant.
Financement : Cette recherche a été financée par la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam) et l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) via le Groupement d'intérêt scientifique en épidémiologie des produits de santé (GIE EPI-PHARE ANSM-Cnam). NR, AN et AW sont des salariés de la Caisse nationale d'assurance maladie ; MZ est un salarié de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Les financeurs n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, ni dans la collecte, l'analyse, l'interprétation des données, la rédaction du rapport, ni dans la décision de soumettre l'article pour publication.
Conflits d'intérêts : Tous les auteurs ont rempli le formulaire de divulgation uniforme de l'ICMJE à l'adresse https://www.icmje.org/disclosure-of-interest/ et déclarent : le soutien de la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam) et du Groupement d'intérêt scientifique en épidémiologie des produits de santé (Groupement d'intérêt scientifique ANSM-Cnam EPI-PHARE) pour le travail soumis, l'absence de relations financières avec des organisations susceptibles d'avoir un intérêt dans le travail soumis au cours des trois années précédentes, et l'absence d'autres relations ou activités qui pourraient sembler avoir influencé le travail soumis.
Transparence : L'auteur principal affirme que le manuscrit est un compte rendu honnête, précis et transparent de l'étude rapportée, qu'aucun aspect important de l'étude n'a été omis et que toute divergence par rapport à l'étude telle que prévue à l'origine (et, le cas échéant, enregistrée) a été expliquée.
Diffusion aux participants et aux communautés de patients et de public concernées : Les résultats ont été présentés pour la première fois le 12 juin 2023, lors d'une réunion organisée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) auprès de représentants d'associations de patients, de gynécologues, d'endocrinologues, de neurochirurgiens et de médecins généralistes. Le rapport de cette étude a ensuite été publié le 26 juin 2023 sur les sites internet d'EPI-PHARE, de l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) et de la Cnam (Caisse nationale de l'assurance maladie) et a été transmis à l'Agence européenne du médicament.
Provenance et évaluation par les pairs : Non commandé ; évalué par des pairs externes.
Cet article est en libre accès et distribué selon la licence Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), qui autorise la distribution, le remixage, l'adaptation, la création à des fins non commerciales et la cession de licences pour les œuvres dérivées à des conditions différentes, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée et que l'utilisation soit non commerciale. Voir : http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ .
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